Los romanos dieron a este Parque el nombre de "Monfragum" (Monte Fragoso), pero ya fue habitado en siglos anteriores por los prerromanos, los cuales han dejado constancia de su paso por esta zona en diversos restos de enterramientos. No obstante, se tiene constancia de asentamientos que se remontan a la época prehistórica. Pruebas de ello las encontramos en la cueva situada cerca del Castillo, donde se pueden observar pinturas rupestres y estelas funerarias de la edad de Bronce. También los musulmanes ocuparon esta zona, cambiando su designación, a la que pasaron a llamar "Al Monfrag".

Los musulmanes dejan a su paso el que es hoy uno de los elementos más representativos y conocidos del parque, el Castillo de Monfragüe. Así mismo, los distintos reyes que con posterioridad ocupan este territorio fueron paulatinamente dejando constancia de su presencia. Los reyes leones dejaron la zona en manos de la Orden de Santiago, que será la que levante la ermita para guardar la imagen de Nuestra Señora del Monte Gandío durante el reinado de Felipe II. Del reinado de Sancho IV, se conserva el Puente del Cardenal, que como su nombre indica, fue mandado construir por el Cardenal Juan de Cardenal, en 1450. En los primeros siglos del reinado de la Casa de Borbón, se potenció la vigilancia sobre la ruta comercial que atravesaba con ayuda de caravanas el río Tajo y que por aquel entonces unía Trujillo con Plasencia. Fue este el motivo por lo que en el siglo XVIII se funda Villareal de San Carlos, actualmente uno de los centros de información del parque.

Como último hecho claramente determinante no podemos dejar de mencionar la creación en los años 60 de las presas de Alcántara y Torrejon, lo que hizo desaparecer gran cantidad de especies animales y vegetales relacionadas con la zonas de Rivera. En 1979, concretamente el día 4 de Abril, Monfragüe es declarado Parque Natural y en 1988 Zona de Especial Protección de Aves.

En 2007 ha sido, por fin, declarado parque nacional.